每日快报!从GFH925再次纳入突破性治疗品种，浅谈KRAS抑制剂研究进展

5月4日，信达生物1类新药「GFH925片」被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者。这是GFH925片第二次被CDE纳入突破性治疗品种，第一次是针对至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。

(资料图)

GFH925是劲方医药自主研发的一款不可逆KRAS G12C抑制剂，通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，有效抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平。临床前半胱氨酸选择性测试显示，GFH925对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。

2021年9月，信达生物与劲方医药达成全球独家授权协议，获得GFH925（IBI351）在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利，并拥有GFH925全球开发和商业化权益的选择权。而劲方医药将获得2200万美元首付款以及累计不超过5,000万美元的全球开发支持费用。

2023年AACR年会上公布的GFH925单药治疗实体瘤的1期临床研究结果显示：GFH925单药在既往标准治疗失败或不耐受的携带KRAS G12C突变的晚期肺癌、结直肠癌及胰 腺癌患者中表现出良好的疗效，且具有良好的耐受性。

关于KRAS突变及其抑制剂

RAS是人类历史上第一个被发现的致癌基因，已知成员包含HRAS、NRAS和KRAS，它们分别定位于人的第1、12和11号染色体上，分别编码HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B四种蛋白，其中后两种KRAS异构体是可变剪接引起的。

KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，近90%胰 腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变。在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变，其中最主要的是G12D、G12V、G13D三种突变。结构学研究表明，这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。

正常情况下，KRAS与GDP或GTP的结合力非常强，与GTP结合的亲合系数在PicoMolar（皮摩尔浓度）级。KRAS与GDP结合时，没有激酶活性，与GTP结合时，有激酶活性。而野生型KRAS与GDP结合，还是与GTP结合，受到上游信号调控。

当KRAS发生G12D、G12V、G13D这几种突变后，会破坏GAP活性，KRAS会一直保持与GTP结合，将KRAS锁定在有酪氨酸激酶活跃状态，并不断激活下游信号通路（如PI3K、RAF-MEK-ERK（MAPK）、RAL-GEF等）。这些下游的信号通路打开之后，会刺激细胞增殖、迁移，最终促成肿瘤发生。

在KRAS突变类型中，不同类型突变占比不同，其中G12D突变比例约占26%，G12V突变比例约占20.7 %，G12C突变比例约占13%。而且，在不同癌种中，KRAS各类型突变发生率也不同，其中G12D突变比例在胰 腺癌和结直肠癌中最高，G12C突变比例在肺腺癌中最高。

然而，由于突变型KRAS对GTP具有较高的亲和力，又存在催化位点小、蛋白表面光滑等难以靶向的因素，KRAS抑制剂开发备受挑战，一度被认为是肿瘤药研发领域的“不可成药”靶标。

近年来，针对KRAS突变体的共价抑制剂研究的突破让通过异构位点靶向KRAS突变体成为可能。目前，全球已批准2款KRAS抑制剂，即安进/百济神州的Lumykras（欧盟）/Lumakras（美国）（Sotorasib）和Mirati公司/再鼎医药的Krazati (adagrasib)。这两款药物均是KRAS G12C抑制剂，且被百济神州和再鼎医药采取“License-in”方式引入国内。

Lumakras

Lumakras于2021年5月被FDA批准用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC成人患者。据安进财报，sotorasib 2021年、2022年销售额分别为0.9亿美元和2.85亿美元。

Krazati

Krazati于2022年12月被FDA批准用于治疗经FDA批准的检测方法确定的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。此外，该药还于2022年12月被FDA授予突破性疗法认定（BTD），联合EGFR抑制剂Ccetuximab用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者。

此外，目前全球还有多款在研KRAS抑制剂，详见下表。整体来看，KRAS G12C抑制剂在研药物最多，进展也最快。除了已上市的Ssotorasib和Adagrasib，诺华的JDQ443进展最快，目前已进入3期临床。JDQ443是一种有选择性和口服生物活性的新型KRAS G12C共价抑制剂，化学结构不同于目前在研的KRAS G12C共价抑制剂，以一种新的结合方式（GDP-bound）占据了KRAS G12C 蛋白的SWIIP口袋，并避免与95位的组氨酸残基发生直接相互作用，使KRASG12C停滞在失活状态，抑制了肿瘤中该通路的过度活化。

全球部分在研KRAS抑制剂

KRAS G12D抑制剂、KRAS G12V抑制剂在研药物相对较少。在研KRAS G12D抑制剂中，Mirati公司的MRTX1133和恒瑞医药的HRS-4642进展相对较快，目前已进入临床试验阶段。其中已公布的MRTX1133的临床前实验显示，MRTX1133能够针对携带KRAS G12D突变的胰 腺癌、肺癌与结直肠癌模型产生显著的抗肿瘤反应，且产生脱靶效应与药物相互作用风险低。恒瑞医药的HRS-4642是中国境内首 个获批临床的KRAS G12D抑制剂。

而且，目前全球还出现了泛KRAS抑制剂，如RMC-6236和JAB-23400。其中JAB-23400是加科思开发的一款口服泛KRAS抑制剂，可有效抑制多类KRAS突变，如KRAS G12X、G13D及Q61H，预计将在2023-2024年提交IND申请。

除了治疗药物，默克和Moderna公司还开发除了一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫 苗mRNA-5671。目前，该疫 苗已进入1期临床研究阶段，在KRAS突变的进展性/转移性NSCLC、结直肠癌、胰 腺癌患者中评估其安全性和耐受性。

我国药企也积极布局KRAS抑制剂领域，如信达生物、贝达药业、加科思、恒瑞医药等。值得一提的是，加科思在KRAS抑制剂领域布局广泛，自主研发了KRAS G12C抑制剂JAB-21822、KRAS G12D抑制剂JAB-22000、KRAS G12V抑制剂JAB-23000以及泛KRAS抑制剂JAB-23400。其中KRAS G12C抑制剂JAB-21822进展较快，目前已处于2期临床。临床前研究数据表明，JAB-21822可单独使用治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤，还可以在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后，联合SHP2抑制剂有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。2022年12月，JAB-21822被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCLC。

总 结

随着研究的深入，KRAS不可成药魔咒被打破，且已有两款药物获批上市。而且，在研KRAS抑制剂众多，已有多款进入临床试验阶段。细分来看，KRAS G12C抑制剂进展最快，诺华的JDQ443、劲方医药/信达生物的IBI351（GFH925）处于第二梯队。此外，我国药企在KRAS抑制剂领域的潜力也不可小觑，多款KRAS抑制剂已进入临床试验阶段。

KRAS抑制剂的出现为KRAS突变实体瘤患者的治疗带来希望。KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因，普遍存在于胰 腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等。据统计，全球KRAS突变阳性癌症的发病人数呈上升趋势，已由2016年的180.0万人增长至2020年的200.9万人，预计2025年将增长至227.6万人，2030年增长至256.0万人。期待未来越来越多的KRAS抑制剂获批上市，造福日益增长的KRAS突变阳性肿瘤患者，尤其是针对KRAS突变阳性的胰 腺癌患者。

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